Sacubitrilo/Valsartán (Entresto®)
Clase: Inhibidor dual de la Neprilisina y del Receptor de la Angiotensina (ARNI/INRA). Marca: Entresto® (Novartis). Presentaciones: comprimidos recubiertos 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg, 97 mg/103 mg (sacubitrilo/valsartán). Las dosis se expresan habitualmente como 24/26, 49/51 y 97/103.
1. Mecanismo de Acción
Combinación fija sacubitrilo + valsartán con sinergia cardioprotectora:
- Sacubitrilo (profármaco → LBQ657, metabolito activo): inhibidor de la neprilisina (endopeptidasa neutra, NEP). Bloqueo de NEP → ↑ disponibilidad de péptidos natriuréticos endógenos (BNP, ANP, CNP) → vasodilatación, natriuresis, efecto antiproliferativo y antifibrótico, ↓ precarga/postcarga.
- Valsartán: ARA-II clásico, bloquea el receptor AT₁ de angiotensina II → vasodilatación, ↓ aldosterona, ↓ remodelado ventricular.
La inhibición dual de dos sistemas neurohumorales (natriurético + SRAA) supera el beneficio de IECA/ARA-II solos.
2. Indicaciones Clínicas Principales
Indicación autorizada EMA/AEMPS
Insuficiencia cardíaca crónica sintomática con fracción de eyección reducida (HFrEF) en adultos. Además:
- IC pediátrica ≥1 año con disfunción sistólica VI.
Encuadre ESC HF 2021 (Clase I-B)
1er pilar del tratamiento médico optimizado (TMO) en IC-FEVIr (FEVI ≤ 40 %), como sustituto del IECA/ARA-II en pacientes que permanecen sintomáticos pese a éste. Focused Update 2023 refuerza la posibilidad de primera línea de inicio (sin necesidad de fallo previo con IECA).
Otras indicaciones emergentes (off-label / extensión)
- IC-FEVIlr (41-49 %) e incluso IC-FEVIp “baja” (HFpEF con FEVI en rango bajo, 40-57 %): beneficio sobre hospitalización por IC — análisis post-hoc PARAGON-HF y ESC Focused Update 2023 lo sugieren.
Ensayos pivote
| Ensayo | Población (n) | Outcome primario | HR (IC 95%) | DOI |
|---|---|---|---|---|
| PARADIGM-HF (2014) | HFrEF, FEVI ≤40 %, NYHA II-IV (n=8.442) | Muerte CV + hospitalización por IC | 0,80 (0,73-0,87) | 10.1056/NEJMoa1409077 |
| PARAGON-HF (2019) | HFpEF, FEVI ≥45 % (n=4.822) | Muerte CV + hospitalización por IC | 0,87 (0,75-1,01) — endpoint primario no significativo por poco, beneficio en subgrupos con FEVI bajo (45-57 %) y mujeres | 10.1056/NEJMoa1908655 |
3. Posología y Administración
Dosis objetivo y escalado
| Dosis | Pauta | Observaciones |
|---|---|---|
| Dosis inicial estándar | 49 mg / 51 mg cada 12 h | En pacientes previamente tratados con dosis medias-altas de IECA/ARA-II |
| Dosis inicial reducida | 24 mg / 26 mg cada 12 h | Pacientes sin IECA/ARA-II previo, o con dosis bajas, o TFGe 30-60, o Child-Pugh B, o ancianos |
| Dosis objetivo | 97 mg / 103 mg cada 12 h | Titular doblando la dosis cada 3-4 semanas si TA y K⁺ lo permiten |
Ajuste en insuficiencia renal
- TFGe 60-90 → dosis estándar (49/51 bid).
- TFGe 30-60 → mitad de dosis inicial (24/26 bid). Titular lentamente.
- TFGe < 30 → experiencia clínica muy limitada; usar con precaución, mitad de dosis inicial.
- Diálisis / ERC terminal → no recomendado.
Ajuste en insuficiencia hepática
- Child-Pugh A (leve) → sin ajuste.
- Child-Pugh B (moderada) → mitad de dosis inicial, precaución.
- Child-Pugh C (grave) / cirrosis biliar / colestasis → contraindicado.
⚠️ Transición desde IECA (washout obligatorio)
Washout 36 horas
El paso de IECA a sacubitrilo/valsartán exige suspender el IECA ≥ 36 horas antes de iniciar Entresto®. La inhibición simultánea de ECA + NEP incrementa exponencialmente el riesgo de angioedema (bradicinina acumulada). La misma regla aplica a la inversa al retirar Entresto e iniciar un IECA. Sin washout → error prescriptivo grave.
La transición desde ARA-II (valsartán, losartán, candesartán) NO requiere washout — basta con suspender el ARA-II y empezar Entresto al día siguiente.
4. Contraindicaciones
- Uso concomitante con IECA (cualquier IECA) — requiere washout 36 h.
- Antecedente de angioedema (a cualquier tratamiento previo): hereditario, idiopático o inducido por IECA/ARA-II.
- Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C, cirrosis biliar, colestasis).
- Embarazo (segundo y tercer trimestre — categoría D; primer trimestre no recomendado).
- Lactancia.
- Aliskireno concomitante en pacientes con DM o TFGe < 60.
- Hipersensibilidad conocida a sacubitrilo, valsartán o excipientes.
5. Advertencias y Precauciones
Hipotensión
Efecto adverso más frecuente (~17,6 % en PARADIGM-HF). Mayor riesgo:
- Ancianos, depleción de volumen, diuréticos a altas dosis, TFGe < 60.
- No iniciar si TA sistólica < 100 mmHg.
- Si aparece hipotensión sintomática: reducir dosis o suspender temporalmente, revisar diuréticos.
Hiperpotasemia
~11,6 % en PARADIGM-HF. No iniciar si K⁺ > 5,4 mmol/L (adultos) o > 5,3 mmol/L (pediátrico). Monitorizar K⁺ especialmente con:
- Concomitante con ARM (Espironolactona, Eplerenona, Finerenona).
- ERC, DM, hipoaldosteronismo.
- Suplementos de K⁺, dieta rica en K⁺, sustitutos de sal con KCl.
Insuficiencia renal funcional
~10,1 % en PARADIGM-HF. Caída inicial esperable de TFGe hasta 15-30 % (mecanismo similar a IECA). No retirar salvo caída > 30 % sostenida o hiperpotasemia incontrolable.
Angioedema
Raro (0,5 %), pero riesgo especial en pacientes afroamericanos. Suspender inmediatamente ante primer signo (edema labial, facial, orofaríngeo). Nunca reintroducir.
BNP no usar como biomarcador bajo ARNI
BNP "artefactualmente elevado"
Sacubitrilo inhibe la neprilisina, que es la enzima que degrada el BNP → el BNP se acumula en plasma. Bajo Entresto, un BNP elevado no refleja empeoramiento de IC, sino simplemente el efecto farmacológico. Usar NT-proBNP (no sustrato de NEP) para seguimiento en estos pacientes.
6. Reacciones Adversas
| Frecuencia | RAM (PARADIGM-HF) |
|---|---|
| Muy frecuentes (≥1/10) | Hipotensión (17,6 %), hiperpotasemia (11,6 %), insuficiencia renal (10,1 %) |
| Frecuentes | Tos, mareo, cefalea, astenia |
| Poco frecuentes | Hipopotasemia, hipotensión ortostática |
| Raras (<1/100) | Angioedema (0,5 %), hipersensibilidad |
7. Interacciones Clínicamente Relevantes
| Fármaco / Clase | Interacción | Manejo |
|---|---|---|
| IECA (enalapril, ramipril, etc.) | Contraindicación — angioedema | Washout ≥ 36 h antes/después |
| ARM (espirono/epleren/finerenona) | Riesgo de hiperK | Monitorizar K⁺ |
| iSGLT2 | Sinergia positiva (ESC 4 pilares) | Combinación recomendada; iSGLT2 mitiga hiperK de ARNI |
| AINE | ↓ función renal, hipotensión | Evitar crónicamente |
| Litio | ↑ litemia | Evitar o monitorizar |
| Aliskireno | Contraindicado si DM o TFGe < 60 | Evitar |
| Potasio suplementario / sustitutos de sal con KCl | Hiperpotasemia | Evitar |
8. Posicionamiento Clínico (ESC HF 2021 + 2023)
- Primer pilar del TMO en HFrEF junto con BB + ARM + iSGLT2 (los 4 pilares).
- Preferible a IECA/ARA-II de entrada en HFrEF de novo (Focused Update 2023) — no obligatorio esperar al fallo de IECA.
- Ensayo PIONEER-HF: iniciado ya durante el ingreso por IC aguda (tras estabilización) es seguro y reduce NT-proBNP más rápido que enalapril.
- Inicio y titulación con monitorización de TA, K⁺, función renal a las 1-2, 4 y 12 semanas.
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