Semaglutida
Clase: Agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (arGLP-1). Administración SC semanal u oral diaria. Fuente: Ficha Técnica CIMA AEMPS, Guías ADA 2025, ESC 2023, Manual 12 de Octubre.
1. Mecanismo de Acción
Análogo sintético del GLP-1 endógeno con homología del 94% y vida media prolongada (≈ 1 semana) por modificación del ácido graso que promueve la unión a albúmina plasmática, reduciendo su degradación por DPP-IV. Actúa uniéndose al receptor GLP-1 (GLP-1R) en múltiples tejidos:
- Células β pancreáticas: Estimula la secreción de insulina de forma glucosa-dependiente (solo cuando la glucemia está elevada — no produce hipoglucemia en monoterapia).
- Células α pancreáticas: Inhibe la secreción de glucagón.
- Hipotálamo: Reduce el apetito, prolonga la saciedad y reduce la ingesta calórica (efecto clave en obesidad).
- Vaciamiento gástrico: Lo enlentece, contribuyendo a la reducción de glucemia postprandial y al efecto de saciedad.
- Efectos cardioprotectores directos: Mejora del flujo coronario, reducción de la inflamación vascular, reducción de la aterosclerosis.
2. Indicaciones Clínicas Principales
- Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2): Segunda línea tras metformina (o primera con alto riesgo CV/renal) para reducción de HbA1c, peso y eventos CV. Ref: SUSTAIN trials.
- Prevención Cardiovascular en pacientes con alto riesgo CV sin DM (obesidad): El estudio SELECT (2024) demostró reducción del 20% de MACE (infarto, ACVA, muerte CV) en obesos sin DM2.
- Obesidad / Sobrepeso con comorbilidades (a dosis de 2.4 mg SC/semana — Wegovy®): Pérdida de peso sostenida del 12-15%.
- Insuficiencia Cardíaca con FE preservada (HFpEF) y Obesidad: Estudio STEP-HFpEF (2023): mejora de síntomas, calidad de vida y distancia en 6MWT.
3. Contraindicaciones y Precauciones
- Carcinoma Medular de Tiroides (CMT) personal o familiar: Los GLP-1 estimulan la proliferación de células C tiroideas en modelos animales. Contraindicación por prudencia (evidencia humana no concluyente pero riesgo teórico).
- Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2 (NEM-2): Contraindicado.
- Pancreatitis aguda activa o historia de pancreatitis recurrente.
- Retinopatía Diabética en rápida progresión: Con inicio agresivo, puede haber empeoramiento transitorio de la retinopatía.
4. Reacciones Adversas (RAM) Frecuentes
- Gastrointestinales (muy frecuentes durante la titulación): Náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento — dosis-dependiente y decreciente con el tiempo. Estrategia de titulación gradual para mejorar tolerabilidad.
- Colecistitis y Colelitiasis: Mayor incidencia con pérdida de peso rápida (calculogénesis por aumento del contenido de colesterol biliar).
- Hipoglucemia: Muy rara en monoterapia (acción glucosa-dependiente); riesgo real solo si combinado con sulfonilurea o insulina.
- Reacciones locales SC (eritema, induración).
5. Posología y Administración
- DM2 (Ozempic® SC):
- Inicio: 0.25 mg SC/semana durante 4 semanas (solo para tolerabilidad, sin efecto glucémico).
- Escalada: 0.5 mg/semana → 1 mg/semana → 2 mg/semana según tolerancia y control.
- Dosis máxima aprobada en DM2: 2 mg SC/semana.
- Obesidad (Wegovy® SC):
- Titulación más lenta (escalada de 0.25 en 0.25 mg cada 4 semanas).
- Dosis de mantenimiento: 2.4 mg SC/semana.
- Vía Oral (Rybelsus®, DM2):
- 3 mg/día (inicio, solo tolerabilidad) → 7 mg/día → 14 mg/día.
- Tomar en ayunas con < 120 mL de agua, sin comer al menos 30 minutos (absorción muy sensible a la comida y al agua).
6. Perlas Clínicas 💡
Perla 1 — SELECT 2024: Beneficio CV sin DM2
El ensayo SELECT (2024, n=17.604) demostró que la semaglutida 2.4 mg SC/semana reduce en un 20% los eventos MACE (infarto, ACVA, muerte CV) en pacientes obesos sin diabetes. Este es el primer arGLP-1 con indicación de prevención cardiovascular en población sin DM2. Cambia el paradigma porque convierte a semaglutida en un fármaco cardiovascular, no solo antidiabético.
Perla 2 — Sin Hipoglucemia en Monoterapia
Los arGLP-1 tienen un mecanismo de liberación de insulina glucosa-dependiente (solo actúan si la glucemia es alta). Esto los hace prácticamente libres de hipoglucemia en monoterapia o combinados con metformina/iSGLT2. El riesgo hipoglucémico real aparece solo si se combinan con sulfonilureas (glibenclamida, glicazida) o insulina — en ese caso, reducir la dosis del secretagogo.
Perla 3 — Empeoramiento Transitorio de Retinopatía
Con el inicio de semaglutida (especialmente a dosis altas), puede producirse empeoramiento transitorio de la retinopatía diabética preexistente, relacionado con la mejoría brusca del control glucémico. Valorar fondo de ojo antes de iniciar en pacientes con retinopatía y titulación muy gradual.