Inclisirán

Clase: RNA pequeño interferente (siRNA) anti-PCSK9 — primera y única terapia siRNA aprobada para dislipemia. Fuente: AHA/ACC 2026 Dyslipidemia Guideline + ORION-10/11/9 + Ficha técnica CIMA AEMPS.

1. Mecanismo de Acción

siRNA químicamente modificado conjugado con GalNAc (N-acetilgalactosamina) que dirige la captación al hepatocito vía receptor de asialoglycoprotein. Una vez en el hepatocito, el siRNA se incorpora al complejo RISC (RNA-induced silencing complex) → degrada el mRNA de PCSK9 → ↓ síntesis hepática de PCSK9 → ↑ disponibilidad de receptores LDL → ↑ aclaramiento LDL-C.

Diferencia con PCSK9 mAb:

• mAb (evolocumab, alirocumab): secuestran PCSK9 ya secretada → efecto extracelular.
• siRNA (inclisirán): bloquea síntesis de PCSK9 dentro del hepatocito → efecto intracelular a más largo plazo.

Esto permite dosing solo 2 inyecciones/año tras la carga — diferencia decisiva vs PCSK9 mAb (cada 2-4 sem).

2. Indicaciones Clínicas Principales

• Prevención Secundaria de ASCVD very high risk: alternativa a evolocumab/alirocumab cuando hay preferencia por dosing menos frecuente o el paciente no tolera/obtiene/adhiere PCSK9 mAb (COR 2a, B-R) — novedad 2026.
• Prevención Secundaria de ASCVD not very high risk: alternativa a PCSK9 mAb si no tolera/obtiene/adhiere (COR 2a, B-R).
• Hipercolesterolemia severa LDL-C ≥190 (con o sin ASCVD) en estatina máxima ± ezetimibe + LDL-C ≥100 → razonable como segunda línea PCSK9i (COR 2a, B-R) — novedad 2026.
• HeFH + estatina máx ± ezetimibe + LDL-C ≥70 (HeFH-A pivotal: ↓ LDL-C ~50%).
• HoFH: datos limitados/conflictivos; NO recomendación formal en HoFH a 2026.
• SAMS / intolerancia a estatinas + ASCVD + bempedoico/ezetimibe insuficiente: alternativa a PCSK9 mAb (COR 2a, B-NR).

3. Contraindicaciones y Precauciones

• Hipersensibilidad seria previa a inclisirán o cualquier excipiente.
• Embarazo y lactancia: evitar (datos limitados).
• Pediatría: seguridad y eficacia no establecidas (uso en investigación).
• Insuficiencia hepática severa (Child-Pugh C): sin datos — evitar.
• ERC: sin ajuste necesario en ERC leve-moderada (pivotal incluyó pacientes con eGFR ≥15); diálisis: sin datos.

4. Reacciones Adversas (RAM) Frecuentes

• Reacción local en el sitio de inyección (~5-8%): eritema, dolor, rash — leve a moderada, transitoria. Más frecuente que con PCSK9 mAb.
• Bronquitis, IVU: incidencia similar a placebo.
• Hipersensibilidad (incluyendo angioedema): rara.
• Sin elevación de CK, transaminasas, glucosa o creatinina clínicamente relevantes.
• Sin DM nuevo aumentado (a diferencia de estatinas).
• Sin eventos cognitivos relevantes documentados.

5. Posología y Administración

Esquema único — característica diferenciadora

Tiempo	Dosis
Día 0	284 mg SC (dosis carga)
Mes 3	284 mg SC (segunda dosis)
A partir del mes 9 (luego cada 6 meses)	284 mg SC

Total: 2 inyecciones/año tras la carga inicial — administración por profesional sanitario (no auto-inyección — diferencia con PCSK9 mAb).

Administración

• SC en abdomen, muslo o brazo (alternar sitio).
• Sin ajuste renal documentado.
• Sin ajuste hepático en disfunción leve-moderada.
• Compatible con cualquier hora del día — no requiere atemperación específica.

6. Eficacia esperada

Parámetro	Reducción esperada (AHA/ACC 2026 Tabla 5)
LDL-C	48-52% (rango Tabla 5) — en estudios individuales ~50% (placebo-corrected)
no-HDL-C	similar a LDL-C
ApoB	aprox. 40-50% (datos publicados)
Lp(a)	~15-30% (clase efecto vía PCSK9; datos publicados)
TG	10-15%

CVOT — datos AHA/ACC 2026 (§4.2.1.2 + §4.2.6)

• ORION-9, -10, -11 combinados: n = 3.658 pacientes con ASCVD/HeFH/LDL-C elevado en estatina máxima → ↓ LDL-C ~50% en cada estudio.
• ORION-9 (HeFH): 482 pacientes con HeFH → diferencia LDL-C 60 días tras última inyección ~50% favoreciendo inclisirán.
• Pooled ORION-10 + ORION-11 en pacientes con SAMS / intolerancia a estatinas: ↓ LDL-C placebo-corrected 45,8% (IC 95% −52,2 a −39,4; P<0,0001).
• MACE en análisis exploratorio prespecificado (ORION-10 + ORION-11): 7,1% vs 9,4%, OR 0,74 (IC 95% 0,58-0,94) — sugerente pero no diseño primario.
• CVOT en curso (resultados esperados 2026 y 2027):
  • ORION-4 (CV outcomes en ASCVD).
  • VICTORION 2P (CV events en ASCVD establecida).
• Por falta de CVOT primarios concluidos a 2026, AHA/ACC mantiene a inclisirán como PCSK9i de segunda línea (COR 2a) — preferible PCSK9 mAb si la decisión es CVOT-driven.

7. Interacciones

• Sin interacciones farmacológicas relevantes (siRNA — no metabolismo CYP).
• Compatible con todas las clases de hipolipemiantes (estatina, ezetimibe, bempedoico, fibratos, omega-3, PCSK9 mAb si combinación necesaria — no estudiado).
• No afecta a anticoagulantes orales.

8. Ventajas y desventajas vs PCSK9 mAb

Aspecto	Inclisirán	PCSK9 mAb (Evolocumab, Alirocumab)
Dosing	2 inyecciones/año (tras carga)	Cada 2-4 semanas (24-26/año)
Administración	Profesional sanitario	Auto-inyección posible
Adherencia	Excelente (pocas dosis)	Limitada por frecuencia
Eficacia LDL-C	48-52%	45-64% (ligeramente más potente)
CVOT outcomes	Pendientes	Demostrados (FOURIER, ODYSSEY)
Coste anual	Inferior por menor frecuencia de dosis	Mayor por dosing frecuente
Cobertura SNS	Visado, administración hospitalaria/AP	Visado, dispensación hospitalaria

9. Disponibilidad y financiación SNS

• Inclisirán (Leqvio®): 284 mg jeringa precargada — financiado SNS con visado (ver criterios actualizados en BOT-PLUS o ficha hospitalaria local).
• Administración por profesional sanitario (no auto-inyección) — habitualmente hospitalaria, en algunos centros también AP.
• Esquema 2 inyecciones/año tras la carga inicial es ventaja sobre PCSK9 mAb si adherencia o preferencia del paciente lo requieren.

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