Fluconazol

Clase: Antifúngico Azólico de segunda generación (Triazol). Fuente: Ficha Técnica CIMA AEMPS, Manual 12 de Octubre, Guías ESCMID 2023.

1. Mecanismo de Acción

Inhibidor selectivo de la enzima 14-alfa-demetilasa del citocromo P-450 fúngico (CYP51). Esta enzima es esencial para la síntesis del ergosterol, el principal esterol de la membrana celular fúngica (equivalente al colesterol en células eucariotas). Al bloquear la CYP51 fúngica, fluconazol impide la síntesis de ergosterol, alterando la integridad y permeabilidad de la membrana, lo que inhibe el crecimiento y reproducción del hongo (efecto fungistático, no fungicida estrictamente). También inhibe el CYP3A4/CYP2C9 humano, con importantes consecuencias en las interacciones farmacológicas.

2. Indicaciones Clínicas Principales

• Candidiasis Vaginal Aguda: Dosis única de 150 mg VO.
• Candidiasis Orofaríngea (muguet): 50-100 mg/día durante 7-14 días.
• Candidiasis Invasiva y Candidemia (no-albicans sensible): Dosis de carga 800 mg IV/oral, luego 400 mg/día (paso a VO cuando estabilizado).
• Meningitis Criptocócica (VIH, inmunosuprimidos): Tratamiento de consolidación y mantenimiento (200-400 mg/día) tras inducción con anfotericina B.
• Profilaxis Antifúngica en Trasplante o Neutropenia Prolongada.

3. Contraindicaciones y Precauciones

• Prolongación del QT / Arritmias — Interacciones con Fármacos QT-prolongadores: El fluconazol inhibe CYP3A4, elevando los niveles de amiodarona, antipsicóticos, cisaprida, astemizol, metadona (todos prolongan el QT). Combinación potencialmente letal en pacientes con QT largo basal.
• Warfarina / Acenocumarol: El fluconazol inhibe CYP2C9, incrementando el INR de forma sustancial. Requiere ajuste del anticoagulante y control más frecuente del INR.
• Tacrolimus/Ciclosporina: Eleva los niveles de inmunosupresores (inhibición CYP3A4) → toxicidad.
• Hepatopatía grave: Acumulación con hepatotoxicidad directa.
• Resistencia inherente de C. glabrata y C. krusei al fluconazol — usar equinocandinas o anfotericina B.

4. Reacciones Adversas (RAM) Frecuentes

• Hepatotoxicidad: Elevación de transaminasas (generalmente reversible), hepatitis fulminante (raro).
• Prolongación del QT (ver interacciones).
• Gastrointestinales: Náuseas, dolor abdominal, diarrea.
• Dermatológicas: Rash cutáneo, síndrome de Stevens-Johnson (muy raro).

5. Posología y Administración

• Candidiasis Vaginal Aguda: 150 mg VO en dosis única.
• Candidiasis Orofaríngea: 100-200 mg/día VO × 7-14 días.
• Candidemia No Crítica (Tratamiento Paso VO):
  • Carga: 800 mg VO/IV el día 1; después 400 mg/día hasta ≥ 14 días tras última hemocultivo negativo y resolución de signos.
• Candidemia Crítica/UCI: Preferir equinocandinas (anidulafungina, micafungina) — mayor evidencia en pacientes graves o con candiduria.

6. Perlas Clínicas 💡

Perla 1 — Interacción con Warfarina: Hemorragia

La combinación fluconazol + warfarina es una de las más peligrosas por elevación del INR. El fluconazol eleva los niveles del S-warfarina (la más potente) al inhibir CYP2C9. Reduce la dosis de warfarina en un 25-50% y controla el INR a los 3-5 días. Evitar si el paciente está anticoagulado con warfarina sin posibilidad de control frecuente.

Perla 2 — C. glabrata es Resistente al Fluconazol

En candidemia en UCI, la presencia de Candida glabrata o C. krusei en hemocultivo o cultivos de catéter implica resistencia intrínseca al fluconazol. Usar equinocandina (anidulafungina 200 mg IV el día 1, luego 100 mg/día) en lugar de fluconazol. Siempre identificar la especie antes de cambiar empírico a fluconazol en pacientes graves.

Perla 3 — Excelente Penetración en LCR y Orina

A diferencia de muchos antifúngicos, fluconazol tiene excelente penetración en el sistema nervioso central (70-80% de los niveles séricos) y en la orina (concentraciones muy elevadas). Esto lo hace el antifúngico de elección para mantenimiento de meningitis criptocócica y para candidiasis del tracto urinario inferior.