Asma Grave No Controlada (AGNC)
Basado en: Guía GEMA 5.5 (2025) — Capítulo 7
📖 Definición (Tabla 7.1 GEMA)
Definición AGNC
Asma que persiste mal controlada pese a tratamiento en el último año con:
- Combinación GCI/LABA a dosis elevadas + LAMA (o requiere GCO de mantenimiento ≥ 6 meses al año, o dosis acumulada > 1 g prednisona/año)
La falta de control se objetiva por ≥ 1 de:
- ACT < 20 o ACQ > 1,5
- ≥ 2 exacerbaciones graves o ≥ 2 ciclos de GCO (≥ 3 días) en el año previo
- ≥ 1 hospitalización por exacerbación grave en el año previo
- Limitación crónica del flujo aéreo: FEV₁/FVC < 0,70 o FEV₁ < 80 % del predicho
Prevalencia: 3–4 % de la población asmática.
Antes de diagnosticar AGNC
Descartar: mala adherencia (50 % de casos), mala técnica inhalatoria, diagnóstico incorrecto (12–30 % no tienen asma), comorbilidades tratables. Período mínimo de seguimiento especializado: 6 meses.
🔬 Diagnóstico Secuencial (Fig. 7.1 GEMA)
Paso 1: Confirmar diagnóstico de ASMA
- Historia clínica + espirometría + PBD
- Descartar enfermedades simuladoras (Tabla 7.2)
↓
Paso 2: Optimizar tratamiento y factores externos
- Adherencia (TAI, retirada de fármacos en farmacia)
- Técnica inhalatoria (comprobación directa)
- Identificar y tratar comorbilidades
↓
Paso 3: Fenotipificar para tratamiento dirigido
- Eosinófilos en sangre
- FENO (FE_NO)
- Eosinófilos en esputo (opcional)
- Pruebas de alergia (IgE total y específica)
Diagnóstico diferencial del asma (Tabla 7.2 GEMA)
| Diagnóstico simulador | Pruebas diagnósticas |
|---|---|
| Obstrucción laríngea inducible (OLI) | Laringoscopia/vídeo-estroboscopia durante la crisis o tras metacolina/ejercicio |
| EPOC / Enfisema | TC tórax, pletismografía, DLCO |
| Bronquiolitis obliterante | TC tórax inspiración/espiración, pletismografía, biopsia |
| Bronquiectasias / Fibrosis quística | TC tórax, test del sudor, genética |
| Insuficiencia cardíaca izquierda | ECG, ecocardiograma, TC tórax |
| ABPA | IgE total muy elevada, IgE específica a Aspergillus, precipitinas |
| GEPA / Eosinofilias pulmonares | ANCA, biopsia, BAL |
| Síndrome de hiperventilación | Cuestionario de Nijmegen, valoración psicológica |
Comorbilidades más frecuentes en AGNC (Tabla 7.3 GEMA)
| Comorbilidad | Prueba diagnóstica | Tratamiento |
|---|---|---|
| Enfermedad nasosinusal | Rinoscopía/TC senos | GCI nasales, cirugía endonasal |
| Reflujo gastroesofágico (ERGE) | pH-metría, manometría, IBP empírico | IBP, cirugía |
| Obesidad | IMC | Pérdida de peso |
| SAHS | Polisomnografía | CPAP |
| Psicopatología | Evaluación psicológica | Psicoterapia |
| OLI | Laringoscopia | Rehabilitación logofoniátrica |
🧬 Fenotipos del AGNC (Tabla 7.4 GEMA)
Asma T2 Alérgica
- Biomarcadores: IgE específica, citocinas Th2, periostina, FENO elevado
- Características: Síntomas alérgicos, sensibilización demostrada (prick/IgE)
- Tratamiento: Omalizumab, mepolizumab, benralizumab, dupilumab, tezepelumab
Asma T2 Eosinofílica
- Biomarcadores: Eosinófilos en sangre ≥ 300/µL y/o en esputo ≥ 2 %; FENO elevado
- Características: RSCcPN, poliposis nasal, EREA; puede cursar sin atopía
- GINA 2019: Inflamación T2 refractaria si: eos sangre ≥ 150/µL o FENO ≥ 20 ppb bajo GCO
- Tratamiento: Anti-IL-5 (mepolizumab, benralizumab, reslizumab), dupilumab, tezepelumab
Asma No T2
- Biomarcadores: Neutrófilos o paucigranulocíticos en esputo, activación TH17, IL-8; FENO < 25 ppb
- Características: Menor FEV₁, mayor atrapamiento, antecedente tabaquismo
- Tratamiento: Azitromicina, tezepelumab, termoplastia bronquial
Inflamación T2 refractaria (GINA)
≥ 1 de: eos sangre ≥ 150/µL, FENO ≥ 20 ppb, eos esputo ≥ 2 %, o asma clínicamente inducida por alérgenos, bajo GCO a dosis altas o GCO diario.
💉 Biológicos para AGNC — Características (Tabla 7.5 GEMA)
| Biológico | Mecanismo | Indicación (IPT España) | Dosis/Vía | Biomarcadores respuesta |
|---|---|---|---|---|
| Omalizumab | Anti-IgE (bloquea unión a FcεRI) | ≥ 6 años, asma alérgica grave, IgE 30–1.500 UI/mL | 75–600 mg SC c/2–4 semanas (según peso e IgE) | IgE específica |
| Mepolizumab | Anti-IL-5 (bloquea IL-5 circulante) | ≥ 6 años, eosinofílica, eos ≥ 500/µL o ≥ 300/µL + exacerbaciones | 100 mg SC c/4 semanas (40 mg entre 6–11 años) | Eos sangre ≥ 300/µL |
| Reslizumab | Anti-IL-5 (mismo dominio que IL-5) | ≥ 18 años, eosinofílica, eos ≥ 400/µL | 3 mg/kg IV c/4 semanas | Eos sangre ≥ 400/µL |
| Benralizumab | Anti-IL-5Rα (efecto antieosinófilo directo) | ≥ 18 años, eosinofílica grave, eos ≥ 300/µL | 30 mg SC c/4 semanas (3 dosis), luego c/8 semanas | Eos sangre ≥ 300/µL |
| Dupilumab | Anti-IL-4Rα (bloquea IL-4 e IL-13) | ≥ 6 años, T2 con eos ≥ 150/µL o FENO ≥ 50 ppb; corticodependiente | 400 mg inicial, 200–300 mg SC c/2 semanas | Eos ≥ 150/µL o FENO ≥ 25 ppb |
| Tezepelumab | Anti-TSLP (alarma epitelial) | ≥ 12 años, AGNC, ≥ 2 exacerbaciones | 210 mg SC c/4 semanas | T2 Y no T2 (único indicado en no T2) |
Algoritmo de selección de biológico (Fig. 7.2 GEMA)
Si eosinófilos sangre ≥ 300/µL o EOS esputo ≥ 3 % → Asma T2:
Con alergia + eos ≥ 300: Omalizumab, mepolizumab, benralizumab, dupilumab, tezepelumab Sin alergia + eos ≥ 300: Mepolizumab, benralizumab, dupilumab, tezepelumab Con alergia + eos ≤ 150 + FENO ≥ 50: Dupilumab, tezepelumab Sin alergia + eos ≤ 150 + FENO ≥ 50: Dupilumab, tezepelumab
Si asma No T2 (eos < 150/µL y FENO < 25 ppb): Tezepelumab (único con evidencia), azitromicina, termoplastia bronquial
Respuesta al biológico (valorar a los 4–6 meses)
Buena respuesta: puntuación ACT ≥ superior al cambio mínimo clínicamente importante (3 puntos), ausencia de exacerbaciones, reducción o retirada de GCO, reducción de eos en sangre.
Si respuesta subóptima (Tabla 7.7):
- Evaluar y corregir baja adherencia
- Identificar y tratar comorbilidades
- Caracterizar naturaleza de exacerbaciones (infecciosas vs. inflamatorias)
- Reevaluar fenotipo inflamatorio
- Cambio a otro biológico o añadir azitromicina/termoplastia
💊 Tratamientos No Biológicos en AGNC
Azitromicina (asma no T2)
- 500 mg VO × 3 veces/semana durante 48 semanas (estudio AMAZES)
- Reduce exacerbaciones y mejora calidad de vida independientemente del fenotipo
- Indicación individualizada en AGNC no T2 con frecuentes agudizaciones
Termoplastia Bronquial
- Procedimiento broncoscópico: reduce músculo liso bronquial mediante calor por radiofrecuencia
- Indicada en AGNC con fenotipos no subsidiarios de tratamiento con anticuerpos monoclonales
- Eficacia mantenida a 5–10 años
Glucocorticoides Sistémicos (GCO)
GCO en AGNC — último recurso
Usar a la mínima dosis necesaria y menor tiempo posible. Vigilar efectos adversos (Tabla 7.6): osteoporosis, insuficiencia suprarrenal, cataratas/glaucoma, hiperglucemia, infecciones. Corte de dosis bajas: ≤ 5 mg/día prednisona.
Protocolo de reducción de GCO al iniciar biológico:
- Dosis altas (> 20 mg/día): reducción 10 mg/semana hasta 20 mg → luego 2,5–5 mg cada 2–4 semanas
- Dosis fisiológicas (5–10 mg/día): reducción 1–2,5 mg cada 1–2 semanas
- Si fallo de reducción de 5 mg/semana → intentar 1 mg/semana
- Con prednisona ≤ 5 mg/día: medir cortisol basal (8–9 am) y valorar test de ACTH (Fig. 7.4)