Valproato (Ácido Valproico)
Clase: Antiepiléptico de amplio espectro / Estabilizador del ánimo. Fuente: Ficha Técnica CIMA AEMPS, Manual 12 de Octubre, Guías SEN (Epilepsia) y APA (Trastorno Bipolar).
1. Mecanismo de Acción
Mecanismo de acción multimodal:
- Bloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje en estado de inactivación, reduciendo las descargas repetitivas de alta frecuencia.
- Potenciación GABAérgica: Inhibe la enzima GABA transaminasa (GABA-T) y estimula la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD), elevando los niveles de GABA inhibidor en el SNC.
- Bloqueo de canales de calcio tipo T: Útil en ausencias (petit mal), donde estos canales generan las descargas de punta-onda.
- Inhibición de la vía del inositol fosfato (estabilización del ánimo en TB).
2. Indicaciones Clínicas Principales
- Epilepsia Generalizada (de elección): Crisis generalizadas tónico-clónicas (gran mal), ausencias (petit mal), mioclonías juveniles (Síndrome de Janz), síndrome de Lennox-Gastaut.
- Epilepsia Focal: Segunda línea cuando la carbamazepina u otros no son eficaces o tolerados.
- Trastorno Bipolar: Estabilizador del ánimo para la fase maníaca aguda y profilaxis a largo plazo (alternativa al litio).
- Profilaxis de Migraña: Segunda-tercera línea.
3. Contraindicaciones y Precauciones
- Embarazo: Contraindicación absoluta en mujeres fértiles salvo que no existan alternativas (ficha técnica AEMPS revisada 2018). El valproato produce síndrome fetal (malformaciones físicas + trastornos del neurodesarrollo en el 30-40% de los expuestos). Programa de prevención de embarazos obligatorio (PPE).
- Hepatopatía / Pancreatitis: Hepatotoxicidad idiosincrásica fatal en niños < 2 años.
- Defectos del ciclo de la urea: Contraindicación absoluta (hiperamonemia fatal).
4. Reacciones Adversas (RAM) Frecuentes
- Hepáticas / Pancreáticas: Hepatotoxicidad (idiosincrásica, fatal en lactantes), pancreatitis aguda.
- SNC: Temblor dosis-dependiente, sedación, ataxia, confusión en ancianos.
- Metabólicas: Hiperamonemia (incluso con función hepática normal; causa encefalopatía), aumento de peso, síndrome de ovario poliquístico (con uso crónico en mujeres jóvenes).
- Hematológicas: Trombocitopenia, inhibición de la agregación plaquetaria.
- Teratogenicidad (ver contraindicaciones).
5. Posología y Administración
- Epilepsia (Adultos, VO):
- Inicio: 200-500 mg/día en 2 dosis. Escalada progresiva.
- Mantenimiento: 1000-2000 mg/día en 2-3 dosis (liberación prolongada: 1 dosis nocturna posible).
- Niveles plasmáticos terapéuticos: 50-100 µg/mL.
- Fase Maníaca Aguda / TB (VO):
- 500-1500 mg/día. Guiar por niveles (50-125 µg/mL).
- Crisis Epiléptica Urgente (IV):
- Bolo IV: 15 mg/kg lento (≥ 10 min); mantenimiento: 1 mg/kg/hora.
6. Perlas Clínicas 💡
Perla 1 — Teratogenicidad: La RAM más Importante
El valproato es el fármaco más teratogénico de todos los antiepilépticos. No debe usarse en mujeres en edad fértil que no tengan anticoncepción efectiva y fiable. La AEMPS y la EMA requieren que cada dispensación vaya acompañada de formularios de confirmación del Programa de Prevención de Embarazo (PPE). Si una epiléptica embarazada toma VPA, no retirar bruscamente — coordinar con neurología urgente.
Perla 2 — Encefalopatía Hiperamonímica sin Fallo Hepático
El valproato puede causar hiperamonemia sin elevación de transaminasas (mecanismo diferente: inhibe la síntesis de carnitina y el ciclo de la urea). Ante alteración del nivel de consciencia, confusión o somnolencia inexplicada en un paciente con VPA, solicitar amoniemia aunque el perfil hepático sea normal.
Perla 3 — Inhibidor Enzimático (CYP2C9/UGT)
El VPA inhibe el metabolismo de la lamotrigina (vía glucuronidación UGT). La combinación VPA + lamotrigina duplica o triplica los niveles de lamotrigina y puede causar toxicidad grave (síndrome de Stevens-Johnson). Si se combinan, reducir la dosis de lamotrigina a la mitad.