Metotrexato (MTX)
Clase: Antimetabolito (Antagonista del ácido fólico) / FAME convencional sintético. Fuente: Ficha Técnica CIMA AEMPS, Manual 12 de Octubre, Guías EULAR 2023 (AR).
1. Mecanismo de Acción
Análogo del ácido fólico que inhibe de forma competitiva la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR), bloqueando la síntesis de tetrahidrofolato (THF). El THF es cofactor esencial para la síntesis de purinas y timidilato, procesos imprescindibles para la replicación del ADN. Así, el MTX suprime selectivamente la proliferación de células con alta capacidad de división rápida: linfocitos T (efecto antiinflamatorio rheumatológico) y células tumorales (efecto citostático en oncología). A dosis bajas (reumatológicas), el mecanismo adicional de acumulación de adenosina contribuye al efecto antiinflamatorio.
2. Indicaciones Clínicas Principales
- Artritis Reumatoide: Primer FAME de elección según las Guías EULAR 2023. Mejora la mortalidad e inhibe la progresión radiológica.
- Artritis Psoriásica y Psoriasis Grave: Segunda línea, especialmente si hay afectación articular erosiva o psoriasis cutánea extensa refractaria a tópicos.
- Lupus Eritematoso Sistémico (LES): Como ahorrador de corticoides en manifestaciones musculoesqueléticas o cutáneas.
- Oncología (dosis altas): Osteosarcoma, linfomas de alto grado, leucemia linfoblástica aguda, SNC tumoral (intratecal).
- Embarazo Ectópico no roto: IM dosis única en embarazo ectópico estable (<3.5 cm, sin latido fetal) como alternativa quirúrgica.
3. Contraindicaciones y Precauciones
- Embarazo y Lactancia: Teratógeno categoría X. Abortivo y causa malformaciones severas (síndrome fetal por metotrexato). Requiere anticoncepción fiable en mujeres y varones (3 meses post-interrupción).
- Insuficiencia Renal (TFG < 30 mL/min): Contraindicación relativa a dosis bajas; contraindicación absoluta a dosis altas. El MTX es de excreción renal y se acumula generando toxicidad medular grave.
- Hepatopatía significativa / Alcoholismo activo: Hepatotóxico con uso crónico; contraindicado en cirrosis establecida.
- Infección activa grave.
4. Reacciones Adversas (RAM) Frecuentes
- Hematológicas (Mielosupresión): Leucopenia, trombocitopenia, anemia megaloblástica. Monitorizar hemograma mensualmente al inicio.
- Hepáticas: Elevación de transaminasas, esteatohepatitis, fibrosis hepática crónica con exposición acumulada elevada (> 1.5 g total).
- Pulmonares (Neumonitis por MTX): Tos seca, fiebre, disnea, infiltrados intersticiales bilaterales en Rx/TC. RAM idiosincrásica, no dosis-dependiente. Diagnóstico diferencial crucial con infección oportunista.
- Mucosititis: Úlceras orales frecuentes (reducidas con suplementación de ácido fólico).
- Gastrointestinales: Náuseas, vómitos (especialmente vía oral; SC/IM mejor toleradas).
5. Posología y Administración
- Artritis Reumatoide / Artritis Psoriásica:
- Inicio: 7.5 mg VO o SC una vez por semana.
- Escalada progresiva cada 4-6 semanas hasta 15-25 mg/semana según tolerancia y respuesta.
- Siempre asociar Ácido Fólico 5 mg/semana (24-48h después de la dosis) para reducir mucositis y hepatotoxicidad.
- Preferir vía SC/IM si vía oral no tolerada (mejor biodisponibilidad > 20 mg/semana).
- Oncología (dosis altas IV): 1-12 g/m² IV en protocolos específicos; requiere hidratación intensa, alcalinización de orina y leucovorina de rescate.
6. Perlas Clínicas 💡
Perla 1 — Leucovorina de Rescate
En toxicidad hematológica grave o sobredosis de MTX, el antídoto es la Leucovorina (ácido folínico) IV/VO. Actúa saltándose el bloqueo de la DHFR. Dosis: 15 mg/m² cada 6h hasta que los niveles de MTX sean < 0.05 µmol/L.
Perla 2 — Neumonitis vs Infección
La neumonitis por MTX puede aparecer en cualquier momento del tratamiento, no guarda relación con la dosis. Presenta fiebre, tos seca y eosinofilia. Siempre descartar PCP (Pneumocystis jirovecii) con lavado broncoalveolar antes de atribuirlo al MTX. El tratamiento requiere retirar MTX inmediatamente + corticoides sistémicos.
Perla 3 — No AINES ni TMP/SMX concomitantes
Los AINEs compiten con el MTX en la excreción renal tubular, aumentando sus niveles (toxicidad). El cotrimoxazol (trimetoprim) tiene efecto antifolato competitivo sumatorio — combinación muy peligrosa especialmente si hay ER.