Análisis Farmacológico Comparativo: Antiinflamatorios No Esteroideos (AINEs)
Versión consenso v3 — corregida, ampliada y estratificada por escenario
Perfiles farmacológicos, seguridad comparada, dosis de saturación COX y recomendaciones clínicas
Basado en: CNT 2013 (Lancet) · PRECISION (NEJM 2016) · CONDOR · MEDAL · SOS Project · Cochrane Oxford League Tables · Patrignani/FitzGerald · PRAC/EMA 2015 · Motov 2017 · ESC Position Paper 2016
1. Selectividad COX y su implicación clínica
La ratio COX-1/COX-2 es el eje central de la clasificación funcional de los AINEs. La dicotomía clásica “no selectivo vs. coxib” ha sido superada por el concepto de selectividad como variable continua, dependiente de la concentración sérica alcanzada y la distribución tisular (concepto de achieved selectivity). A mayor selectividad COX-2 efectiva, menor riesgo gastrointestinal pero mayor señal cardiovascular, con matices importantes que se detallan más adelante.
COX-2 preferentes/selectivos: Celecoxib, etoricoxib, meloxicam (parcialmente, con pérdida de selectividad a 15 mg/día — ver §2).
COX no selectivos: Ibuprofeno, naproxeno, ketorolaco, dexketoprofeno, indometacina, piroxicam.
Caso especial — Diclofenaco: Aunque estructuralmente es un AINE clásico (derivado del ácido acético), in vivo a dosis terapéuticas exhibe una selectividad COX-2 comparable a celecoxib. Según el ensayo de sangre entera de Patrignani (sistema ex vivo estándar: TxB2 para COX-1, PGE2 estimulada con LPS para COX-2), la ratio IC50 COX-1/COX-2 del diclofenaco es ~29, frente a ~30 para celecoxib (Walker C, Int J Rheumatol 2018; datos del mismo sistema de Patrignani). Esto genera un desequilibrio protrombótico análogo al de los coxibs: supresión de PGI2 endotelial (vasodilatador, antiagregante) sin bloqueo suficiente de TxA2 plaquetario (COX-1 solo inhibida ~50%). Este mecanismo es el mismo que precipitó la retirada de rofecoxib.
⚠️ Nota metodológica sobre los valores de IC50: Los ratios de selectividad COX-1/COX-2 dependen críticamente del sistema enzimático empleado (sangre entera, enzima recombinante, microsomas). Los valores citados corresponden al ensayo de sangre entera de Patrignani, considerado el más representativo de las condiciones fisiológicas.
2. Perfil farmacológico individual
Ibuprofeno
Semivida corta (~2h). Buen perfil GI a dosis ≤1200 mg/día: la revisión del PRAC/EMA de 2015 concluyó que no existe evidencia de incremento del riesgo trombótico arterial a ≤1200 mg/día en tratamientos cortos, y el riesgo de hospitalización por sangrado GI a estas dosis es <0.2%, comparable a placebo en estudios observacionales y metaanálisis independientes.
A dosis de 2400 mg/día el perfil cambia drásticamente: pierde ventaja GI y además interfiere competitivamente con la unión de AAS al residuo Ser-529 de COX-1 plaquetaria (impedimento estérico que bloquea la acetilación irreversible por AAS). Para minimizar esta interacción, el AAS de liberación inmediata debe administrarse al menos 30 minutos antes del ibuprofeno, o bien el ibuprofeno debe tomarse ≥8 horas después del AAS (recomendación FDA). Esta secuenciación garantiza que el AAS acceda primero a Ser-529 antes del bloqueo estérico competitivo. La interacción aplica exclusivamente al AAS de liberación inmediata; con AAS entérico (Tmax ~3–4h) la dinámica es diferente y menos predecible.
Riesgo CV a dosis altas: El CNT 2013 mostró que ibuprofeno 2400 mg/día incrementa significativamente los eventos coronarios mayores (RR 2.22, p=0.025) y duplica el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca. Clasificar su riesgo CV como meramente “intermedio” es impreciso; a dosis plenas, el riesgo coronario del ibuprofeno es equiparable al de los coxibs. El RR compuesto para eventos vasculares mayores (1.44, IC 0.89–2.33) no alcanzó significación estadística, pero el componente coronario sí.
- Ventajas: Amplia disponibilidad, bajo coste, excelente perfil a dosis OTC (≤1200 mg), uso pediátrico consolidado.
- Desventajas: Interacción con AAS a dosis altas, riesgo coronario elevado a 2400 mg/día, pierde ventaja GI a dosis plenas.
- Use case típico: Dolor leve-moderado, fiebre, analgesia pediátrica, primera línea OTC.
Naproxeno
El mejor perfil cardiovascular de todos los AINEs. El metaanálisis CNT 2013 (Lancet) mostró que naproxeno no incrementa significativamente el riesgo de eventos vasculares mayores: RR 0.93 (IC 95% 0.69–1.27), con estimación puntual por debajo de la unidad. Muerte vascular tampoco se incrementó (RR 1.08, IC 0.48–2.47). Esto lo distancia abismalmente del diclofenaco (RR 1.41) y los coxibs (RR 1.37).
Mecanismo de la ventaja CV: La semivida prolongada (~14h) permite, a 500 mg BID, una inhibición de COX-1 plaquetaria (TxB2) elevada durante gran parte del intervalo posológico. Sin embargo, esta inhibición no es uniforme ni sostenida al >95% durante todo el intervalo: los datos de Capone et al. (J Pharmacol Exp Ther 2007) muestran que la inhibición de TxB2 alcanza ~90–95% en el pico (Cmax), pero desciende progresivamente hacia el valle (nadir ~12h), situándose habitualmente en el rango del 70–80% en muchos sujetos. A diferencia del AAS, cuya inhibición de COX-1 plaquetaria es irreversible y sostenida al 100% entre dosis, la inhibición por naproxeno es reversible y competitiva, lo que implica que no emula plenamente el fenotipo antiagregante del AAS. La probable ventaja CV del naproxeno se explica por esta inhibición parcial y sostenida de TxA2, pero no debe equipararse a antiagregación plaquetaria estándar, ni debe considerarse sustituto del AAS en prevención CV secundaria.
Contrapartida GI: El CNT 2013 mostró el mayor riesgo GI alto entre los AINEs tradicionales (RR 4.22 para complicaciones GI altas vs. placebo). Mitigable con IBP, pero obligatorio en uso crónico.
Interacción con AAS: Capone et al. (JACC 2005) demostraron que el naproxeno también interfiere de forma transitoria con la acetilación de COX-1 por AAS, de modo análogo al ibuprofeno. Esta interacción debe considerarse en pacientes con antiagregación concomitante.
Señal de precaución en AR (PRECISION): Un subanálisis preespecificado del PRECISION mostró que en la subcohorte de artritis reumatoide (~10% de la muestra total), naproxeno se asoció a mayor mortalidad por todas las causas frente a celecoxib. Esta señal merece vigilancia, aunque su interpretación es limitada por el escaso poder estadístico del subgrupo.
- Ventajas: Mejor perfil CV, inhibición parcial y sostenida de TxA2 (probable ventaja protrombótica relativa), semivida permite BID.
- Desventajas: Riesgo GI el más alto de los AINEs clásicos (mitigable con IBP), interacción con AAS, contraindicación relativa con anticoagulantes (ver §6).
- Use case típico: AINE crónico en paciente con riesgo CV dominante, patología musculoesquelética crónica. Siempre con IBP.
Naproxeno sódico
La diferencia con naproxeno base es exclusivamente farmacocinética, no farmacodinámica. Es la misma molécula activa con distinta sal.
- Tmax: 1-2 horas (vs. 2-4h del naproxeno base). Mayor hidrosolubilidad en medio ácido gástrico permite disolución y absorción más rápida.
- Equivalencia de dosis: 550 mg naproxeno sódico ≈ 500 mg naproxeno base (los ~50 mg extra corresponden al peso del contraión Na⁺). 275 mg sódico ≈ 250 mg base.
- Cmax: Ligeramente mayor (pico más alto y estrecho), pero AUC total bioequivalente. Eficacia techo, saturación COX y Emax idénticos.
- Use case: Dolor agudo donde se necesita onset rápido (cefalea, dismenorrea, dolor dental). Ensayos en migraña y dismenorrea primaria usan preferentemente la sal sódica.
⚠️ Matiz: A dosis de 1100 mg/día de naproxeno sódico se aportan ~100 mg de sodio elemental extra diarios. Marginal pero no despreciable en ICC, HTA sal-sensible o ERC avanzada.
Diclofenaco
Potencia analgésica alta, muy versátil (oral, IM, tópico, rectal). El problema: el peor perfil CV de los AINEs clásicos, equiparable a los coxibs según el CNT 2013 (RR 1.41 para eventos vasculares mayores, incremento del ~40%; RR 1.70 para eventos coronarios mayores). CONDOR mostró peor perfil GI global que celecoxib incluso coadministrado con omeprazol, por daño intestinal bajo (enteropatía por AINEs: ulceración yeyunal, pérdida de sangre oculta) frente al cual el IBP es anatómicamente ineficaz.
- Ventajas: Alta potencia, múltiples vías de administración, formulación tópica eficaz (que evita los riesgos sistémicos).
- Desventajas: Peor perfil CV de los AINEs clásicos, selectividad COX-2 oculta, enteropatía distal no prevenible con IBP.
- Use case típico: Uso tópico en patología localizada. Uso sistémico cada vez más difícil de justificar con las alternativas disponibles. Si se usa vía IM para dolor agudo severo, ciclos lo más cortos posible.
Ketorolaco
El AINE con mayor potencia analgésica, comparable a opioides menores en dolor agudo (evidencia sólida en postoperatorio y cólico renal). Limitación estricta: máximo 5 días por riesgo GI y renal elevado (validado por FDA y EMA). No tiene lugar en dolor crónico.
Sobre la dosis de saturación: Evidencia creciente sugiere que el Emax analgésico se alcanza a dosis menores de las tradicionalmente empleadas. Motov et al. (2017), en un ECA prospectivo en urgencias, demostró que 10 mg IV no fue inferior a 15 mg ni a 30 mg IV en reducción del dolor (escala numérica) a 30, 60 y 120 minutos, sin diferencias en necesidad de rescate con opioides. Otros estudios y revisiones respaldan esta tendencia. Aunque la evidencia aún se basa en estudios de tamaño moderado y contexto predominantemente de urgencias, es razonable considerar 10–15 mg IV como dosis eficaz en la mayoría de escenarios, reservando 30 mg solo si la respuesta inicial es insuficiente. Esto reduce la exposición renal y hemostática sin sacrificar analgesia.
- Ventajas: Potencia excepcional, alternativa a opioides en agudo, sin sedación/dependencia.
- Desventajas: Límite temporal estricto (≤5 días), alto riesgo GI y renal, sobredosificación habitual sin beneficio.
- Use case típico: Urgencias: cólico renal, dolor postoperatorio, dolor traumático agudo. Considerar inicio con 10–15 mg IV.
Dexketoprofeno
Enantiómero S(+) del ketoprofeno. La eliminación del enantiómero R(-) inactivo permite administrar la mitad del gramaje (25 mg de dexketoprofeno ≈ 50 mg de ketoprofeno racémico) con menor procesamiento hepático. Onset rápido (~30 min IV/IM), buena potencia. Muy usado en urgencias en España.
Sobre la calidad de la evidencia: La calificación de “evidencia de menor calidad” es parcialmente inexacta. Las revisiones Cochrane actualizadas (Gaskell, Derry, Moore) engloban múltiples estudios de doble ciego contra placebo en dolor postoperatorio moderado-severo, consolidando un NNT de ~3.2 para dosis oral de 25 mg, con perfil de eventos adversos indistinguible del placebo en dosis única. La base evidencial es menor que la de ibuprofeno (por volumen de pacientes), pero la calidad metodológica de los estudios disponibles es adecuada. Los NNT proceden de contexto de dolor postoperatorio dental/ortopédico; la extrapolación a urgencias generales o cólico renal implica cambio de contexto que debe tenerse en cuenta.
- Ventajas: Onset rápido, buena potencia, evidencia Cochrane razonable, efecto techo confirmado a 25 mg (dosis superiores no mejoran NNT).
- Desventajas: Base evidencial menor que ibuprofeno/diclofenaco por volumen, perfil GI intermedio.
- Use case típico: Urgencias como alternativa a ketorolaco, dolor agudo moderado-severo.
Celecoxib
PRECISION (24.081 pacientes, NEJM 2016): no inferioridad CV frente a naproxeno e ibuprofeno a dosis moderadas (media 209 mg/día), y superioridad GI. Críticas: alta tasa de abandono del tratamiento (~69%) y dosis relativamente bajas.
CONDOR: celecoxib en monoterapia mostró menor tasa de eventos GI altos y bajos que diclofenaco + omeprazol, confirmando la ventaja sobre la enteropatía distal que el IBP no puede prevenir.
No interfiere con la acetilación de COX-1 plaquetaria por AAS (<10% inhibición de TxB2 a cualquier dosis clínica), siendo preferible al ibuprofeno en pacientes que requieren antiagregación.
Interacción con CYP2C9 y anticoagulantes orales: Celecoxib es sustrato casi exclusivo de CYP2C9. Esta isoenzima metaboliza también la S-warfarina (el enantiómero farmacológicamente activo), por lo que la coadministración puede inhibir competitivamente el metabolismo de warfarina y elevar el INR de forma impredecible. En pacientes bajo AVK, la introducción o retirada de celecoxib requiere monitorización estrecha del INR. Con ACODs esta interacción farmacocinética no existe, aunque persiste el riesgo farmacodinámico (hemorrágico GI). Adicionalmente, en metabolizadores lentos de CYP2C9 (polimorfismos *2 y *3, prevalencia ~10–15% en población caucásica) la semivida del celecoxib puede duplicarse o triplicarse, con acumulación y mayor exposición a los efectos adversos CV.
- Ventajas: Mejor perfil GI de todos los AINEs (incluyendo tracto GI bajo), sin efecto antiagregante, dosis única o BID.
- Desventajas: Coste, señal CV a dosis altas (ensayo APC: 800 mg/día), limitaciones del PRECISION (abandono, dosis baja), interacción con warfarina vía CYP2C9.
- Use case típico: AINE crónico en riesgo GI alto + riesgo CV bajo-moderado. Celecoxib + IBP = menor tasa de eventos GI altos y bajos.
Etoricoxib
El más potente de los coxibs. Programa MEDAL (~34.000 pacientes): reducción significativa de úlceras clínicas complicadas vs. diclofenaco, con tasa trombótica superponible (HR ~0.96 para eventos vasculares). Semivida larga (~22h) permite dosis única diaria.
Contraindicación formal de la EMA: Contraindicado cuando la HTA no está controlada de forma sostenida a pesar del tratamiento farmacológico. El umbral formal de la ficha técnica hace referencia a PA persistentemente >140/90 mmHg sin control adecuado; un paciente con PA 145/88 estabilizada bajo tratamiento antihipertensivo eficaz no presenta esta contraindicación. La distinción clínica relevante es, por tanto, HTA no controlada, no simplemente HTA grado 1. Requiere monitorización de PA a las 2 semanas de inicio y periódicamente en adelante, dada la propensión del etoricoxib a la retención de sodio y la desestabilización tensional por inhibición de PGE2 y PGI2 renales.
- Ventajas: Alta potencia, dosis única diaria, excelente en gota/EA/AR.
- Desventajas: Contraindicado en HTA no controlada, ficha técnica restrictiva en Europa, propensión hipertensiva.
- Use case típico: Gota aguda (120 mg), espondiloartropatías (90 mg), artrosis (60 mg).
Indometacina
Potencia antiinflamatoria muy alta, históricamente gold standard en gota y pericarditis. Perfil de efectos adversos pobre: gastrotoxicidad elevada (inhibición COX-1 máxima y sostenida), nefrotoxicidad, y toxicidad SNC prominente (cefalea, mareo, confusión, cuadros psicóticos en ancianos), que la diferencian del resto de AINEs y limitan gravemente su tolerabilidad. Ha sido desplazada por etoricoxib y colchicina en gota, y por ibuprofeno en pericarditis (ensayos COPE, Circulation 2005; e ICAP, NEJM 2013, de Imazio).
- Ventajas: Potencia antiinflamatoria máxima, larga experiencia clínica.
- Desventajas: Toxicidad GI, renal y SNC elevada; múltiples interacciones.
- Use case actual: Prácticamente restringido al cierre farmacológico del ductus arterioso persistente neonatal. En adultos, desplazada por alternativas más seguras en casi todos los escenarios.
Meloxicam
COX-2 preferente a dosis bajas (7.5 mg/día: inhibición COX-2 ~60%, COX-1 ~20–25%). A la dosis máxima de 15 mg/día, la selectividad COX-2 se reduce sustancialmente (COX-1 ~35–40%), perdiendo gran parte de la ventaja GI sobre los AINEs no selectivos. Esta dependencia dosis-selectividad es clínicamente relevante: escalar de 7.5 a 15 mg no solo incrementa la eficacia antiinflamatoria, sino que aproxima el perfil GI al de los AINEs clásicos. Perfil CV intermedio. Evidencia de menor calidad comparativa que celecoxib/etoricoxib.
- Ventajas: Equilibrio GI/CV razonable a dosis bajas, dosis única diaria, bajo coste.
- Desventajas: Ni la protección GI de un coxib ni la protección CV de naproxeno; pérdida de selectividad COX-2 a 15 mg/día.
- Use case típico: Artrosis en paciente con riesgo GI y CV intermedios. Opción equilibrada a 7.5 mg; revisar necesidad antes de escalar a 15 mg.
Piroxicam
Semivida muy larga (~50h), con acumulación tóxica significativa en ancianos (steady state en 7–12 días). EMA emitió restricciones en 2007 (Artículo 31) por riesgo GI y cutáneo (síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica). Su uso fue revocado para condiciones agudas (esguinces, lumbalgias), limitándose bajo indicación reumatológica especializada a patología crónica degenerativa tras fracaso de alternativas más seguras.
- Desventajas: Gastrotoxicidad tardía por acumulación, riesgo de Stevens-Johnson/NET, semivida extremadamente larga con acumulación impredecible.
- Use case actual: Prácticamente ninguno justificable con las alternativas disponibles.
3. Escala de potencia analgésica
⚠️ Nota metodológica: No existe ningún ensayo head-to-head ni metaanálisis que genere una jerarquía completa de potencia analgésica entre todos los AINEs. La tabla siguiente es una aproximación basada en la integración de datos de EC50, NNT Cochrane en dosis única, y experiencia clínica. Las diferencias reales en eficacia clínica entre AINEs a dosis techo son mucho menores de lo que una lista ordinal sugiere (NNTs agrupados entre 1.8 y 3.2). Los NNT del Cochrane Oxford League corresponden a analgesia ≥50% en dolor postoperatorio moderado-severo (contexto en el que se generaron); la extrapolación a otros contextos (cólico renal, urgencias) es válida como estimación relativa pero no como valor absoluto.
Orden aproximado en dolor agudo, de mayor a menor potencia:
| # | AINE | NNT dosis única (Cochrane) | Comentario |
|---|---|---|---|
| 1 | Etoricoxib | 1.8 (120 mg) | El más potente de los coxibs; NNT más bajo de la clase |
| 2 | Diclofenaco | 1.8 (100 mg) / 2.1 (50 mg) | Alta potencia, múltiples vías |
| 3 | Ketorolaco | ~2.6 (10 mg oral) | Máxima potencia analgésica parenteral, comparable a opioides menores |
| 4 | Ibuprofeno | 2.5 (400 mg) | Excelente relación potencia/seguridad a dosis bajas |
| 5 | Naproxeno | ~2.7 (500 mg) | Potencia moderada, compensada por perfil CV |
| 6 | Dexketoprofeno | ~3.2 (25 mg) | Onset rápido, buena potencia en agudo |
| 7 | Indometacina | Sin NNT Cochrane robusto | Máxima potencia antiinflamatoria; toxicidad limitante |
| 8 | Celecoxib | Sin NNT comparable a dosis única habitual | Potencia moderada, compensada por perfil GI |
| 9 | Meloxicam | Sin NNT Cochrane robusto | Potencia baja-moderada |
| 10 | Piroxicam | Sin NNT Cochrane robusto | Potencia moderada, perfil muy desfavorable |
✅ Lectura clave de los NNT: Ibuprofeno 400 mg (NNT 2.5) supera a morfina 10 mg IM (NNT 2.9) en dolor agudo periférico inflamatorio. La superioridad de los AINEs sobre los opioides en dolor con componente prostaglandínico periférico es un hecho consolidado que desafía el dogma de la escalera analgésica clásica.
4. Potencia vs. eficacia techo: concepto crítico
El concepto fundamental
- Potencia (EC50): Dosis necesaria para alcanzar el 50% del efecto máximo. Medida de afinidad y eficiencia en la diana.
- Eficacia máxima (Emax): Techo analgésico absoluto que el fármaco puede alcanzar independientemente de la dosis.
En AINEs, el Emax está determinado por el mecanismo: inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Una vez que saturas la COX tisular relevante, no hay más prostaglandinas que bloquear. Subir la dosis más allá solo incrementa efectos adversos (curva de toxicidad creciente mientras la curva de eficacia se aplana).
Por qué los AINEs comparten un techo similar
Todos actúan sobre la misma diana final: el sitio activo de COX-1 y/o COX-2. La PGE2 es el mediador principal del dolor inflamatorio periférico (sensibilización de nociceptores). Una vez suprimida al máximo la producción de PGE2 en el tejido inflamado, da igual qué molécula uses.
Esto explica que un paciente con dolor severo que no responde a dosis máximas de un AINE tampoco va a responder a otro AINE. El componente prostaglandínico está saturado; el dolor restante depende de otros mediadores (sustancia P, bradiquinina, glutamato, sensibilización central) que los AINEs no tocan.
Dónde sí importa la potencia
1. Rapidez para alcanzar el techo. Un fármaco más potente necesita menos moléculas para saturar la COX, alcanzando Emax más rápido. Ketorolaco IV: 30-60 min. Naproxeno oral: 2-4h. En urgencias, esta diferencia es clínicamente relevante.
2. Dosis necesaria y volumen de exposición. Más potente = menos miligramos totales. Ketorolaco 10 mg ≈ diclofenaco 75 mg ≈ ibuprofeno 800 mg.
3. Formulación y vía. La potencia permite formular dosis eficaces en volúmenes inyectables pequeños (ketorolaco 10 mg en <1 mL IV).
El error clínico más frecuente
⚠️ La “escalada de AINEs”: Un paciente no responde a ibuprofeno 600 mg y se cambia a diclofenaco, luego a dexketoprofeno, luego a ketorolaco. Si ibuprofeno a dosis máximas no controla el dolor, estás en el techo del mecanismo COX. Cambiar a otro AINE rara vez añade analgesia significativa.
Lo correcto farmacológicamente es combinar el AINE (techo COX alcanzado) con un fármaco de mecanismo diferente: paracetamol (mecanismo central), metamizol (mecanismo mixto, componente espasmolítico), un adyuvante (gabapentinoide, antidepresivo) o escalar a opioide. Esto amplía el techo analgésico total sumando Emax de vías independientes.
Variabilidad interindividual
Existe evidencia (revisiones Cochrane de Moore et al., Oxford) de respondedores y no respondedores a AINEs individuales, probablemente por polimorfismos en CYP2C9, variabilidad en expresión tisular de COX-2 y diferencias en la composición del medio inflamatorio.
Esto justifica que, si un AINE concreto es ineficaz a dosis adecuada, probar otro estructuralmente distinto puede tener sentido — no porque tenga más potencia, sino por farmacocinética individual favorable o selectividad COX-1/COX-2 más apropiada para ese perfil inflamatorio.
Sin embargo, los NNT para analgesia >50% en dolor agudo (Cochrane, Oxford League Table) son notablemente similares: ibuprofeno 400 mg NNT ~2.5, diclofenaco potásico 50 mg NNT ~2.1, naproxeno 500 mg NNT ~2.7, ketorolaco 10 mg oral NNT ~2.6. El techo es compartido.
5. Dosis umbral para Emax analgésico por AINE
⚠️ Nota sobre calidad de evidencia y terminología: Las dosis de inhibición COX relevantes se han medido con ensayos ex vivo de sangre completa (TxB2 para COX-1; PGE2 estimulada con LPS para COX-2) solo para algunos AINEs (FitzGerald, McAdam, Patrignani, Capone). Para otros, el umbral se infiere de curvas dosis-respuesta clínicas, que son un proxy, no medición directa. Se evita el término “saturación COX” (no estandarizado) en favor de “dosis umbral para Emax analgésico”, que refleja con más precisión el concepto clínico relevante: la dosis a partir de la cual el incremento de dosis añade toxicidad sin ganancia analgésica proporcional.
Tabla resumen
| AINE | Umbral Emax analgésico | Techo clínico/día | Evidencia | Fuente |
|---|---|---|---|---|
| Ibuprofeno | ~400 mg (única) | 1200 mg (analg.) / 2400 mg (antiinfl.) | Moderada | Moore, Cochrane |
| Naproxeno | ~500 mg BID | 1000 mg | Alta | Capone 2007 |
| Diclofenaco | ~75 mg BID | 150 mg | Alta | Patrignani et al. |
| Ketorolaco | ~10-15 mg IV | 40 mg oral / 60 mg parenteral total/día | Moderada | Motov 2017, Cochrane |
| Dexketoprofeno | ~25 mg oral | 75 mg | Moderada | Cochrane (Gaskell, Derry, Moore) |
| Celecoxib | ~200 mg BID | 400 mg | Alta | Desarrollo coxibs, APC |
| Etoricoxib | ~60 mg | 60-120 mg | Alta | Dallob 2003 |
| Indometacina | ~50 mg/8h | 150 mg | Baja | Clásicos |
| Meloxicam | ~15 mg | 15 mg | Moderada | Panara, Patrignani |
| Piroxicam | ~20 mg | 20 mg | Baja | Clásicos |
✅ Mensaje clave: Para la mayoría de AINEs, la dosis mínima de ficha técnica ya produce >70-80% de inhibición COX-2. Duplicar la dosis compra un 10-20% más de efecto con incremento desproporcionado de toxicidad. Curva en J de beneficio/riesgo.
Detalle por AINE
Ibuprofeno: Inhibición COX-2 ex vivo >80% con 400 mg dosis única. A 1200 mg/día la analgesia se aplana. A 2400 mg/día se gana efecto antiinflamatorio adicional (mayor penetración tisular articular), pero la curva analgésica ya está en meseta. COX-1 plaquetaria: a 2400 mg/día la inhibición de TxB2 es >95%, interfiriendo con AAS y generando riesgo hemorrágico propio.
Naproxeno: 500 mg BID produce inhibición COX-2 >90% en pico (Capone, J Pharmacol Exp Ther 2007). COX-1 plaquetaria (TxB2): inhibición ~90–95% en Cmax, descendiendo al 70–80% en el nadir del intervalo posológico — efecto parcialmente pseudoantiagregante y probable ventaja CV relativa, pero base también del riesgo hemorrágico potenciado con anticoagulantes. A 1500 mg/día no hay ganancia clínica.
Diclofenaco: 75 mg BID (150 mg/día): inhibición COX-2 >95%, selectividad COX-2/COX-1 similar a celecoxib (Patrignani et al.). COX-1 plaquetaria solo ~50% a 150 mg/día (inhibición parcial y reversible), insuficiente para efecto antiagregante. Inhibición profunda de PGI2 endotelial con preservación de TxA2 = perfil protrombótico.
Ketorolaco: Evidencia creciente de que 10-15 mg IV alcanzan el Emax analgésico (Motov 2017: sin diferencias en NRS a 30, 60 y 120 min entre 10, 15 y 30 mg IV, ni en tasa de rescate opioide). 10 mg oral ya produce NNT ~2.6 (Cochrane). Las dosis superiores incrementan exposición renal y hemostática sin ganancia analgésica significativa. Techo oral: 40 mg/día.
Dexketoprofeno: 25 mg oral: NNT ~3.2 (Cochrane, Gaskell/Derry/Moore). Dosis superiores (50 mg) no mejoran el NNT en dolor postoperatorio dental ni ortopédico. Efecto techo confirmado a 25 mg. Contexto de los NNT: dolor postoperatorio; extrapolación a urgencias generales es razonable como referencia relativa.
Celecoxib: 200 mg dosis única inhibe ~70% COX-2 ex vivo. 200 mg BID (400 mg/día): >90%. A 800 mg/día no hay ganancia analgésica pero aparece señal CV (ensayo APC). COX-1 prácticamente intacta (<10% TxB2) a cualquier dosis clínica. Semivida ~11h en metabolizadores normales de CYP2C9; puede duplicarse en metabolizadores lentos (*2/*3).
Etoricoxib: 60 mg dosis única: >95% inhibición COX-2 (Dallob 2003, Riendeau). A 120 mg: saturación completa. Las dosis mayores (90, 120 mg) se justifican por mantener inhibición completa durante todo el intervalo de 24h en patologías más inflamatorias. COX-1: <5% a cualquier dosis. Dosis >120 mg no se utilizan por saturación completa e inducción de hipertensión por bloqueo natriurético renal.
Indometacina: Datos ex vivo modernos escasos. 50 mg/8h (150 mg/día) = techo aceptado. Inhibición COX-1 y COX-2 >90% a 75-100 mg/día. Inhibición COX-1 GI máxima y sostenida = gastrotoxicidad elevada. A 200 mg/día solo crece toxicidad.
Meloxicam: 7.5 mg/día: COX-2 ~60%, COX-1 ~20–25% (Panara, Patrignani). 15 mg/día: COX-2 ~80%, COX-1 ~35–40% — reducción significativa de la selectividad COX-2 respecto a la dosis baja. Esta pérdida de selectividad a dosis máxima debe tenerse en cuenta al elegir meloxicam en pacientes con riesgo GI relevante.
6. Seguridad comparada
Riesgo gastrointestinal (de más a menos seguro)
Celecoxib/etoricoxib > meloxicam (7.5 mg) > ibuprofeno dosis baja > naproxeno ≈ dexketoprofeno > diclofenaco > ketorolaco > piroxicam > indometacina.
⚠️ Nota sobre GI bajo: Los coxibs (celecoxib, etoricoxib) son los únicos que protegen también el tracto GI bajo (yeyuno-íleon). Los AINEs clásicos + IBP protegen estómago/duodeno pero no previenen la enteropatía distal (CONDOR).
Riesgo cardiovascular (de más a menos seguro)
Naproxeno > ibuprofeno dosis baja > celecoxib (PRECISION, 200 mg/día) > meloxicam > etoricoxib ≈ diclofenaco > ibuprofeno dosis alta.
⚠️ Matiz sobre ibuprofeno: A dosis de 2400 mg/día, el riesgo coronario del ibuprofeno (RR 2.22) iguala o supera al de los coxibs. La posición “intermedia” solo aplica a dosis bajas.
Riesgo renal
Todos los AINEs son potencialmente nefrotóxicos como efecto de clase mediante inhibición de prostaglandinas vasodilatadoras en la arteriola aferente renal. Ketorolaco e indometacina son los peor parados por potencia y duración de uso. Un matiz fisiopatológico crítico: en el riñón, la COX-2 es la isoforma constitutiva dominante (a diferencia de la mayoría de tejidos, donde predomina COX-1). Las PGE2 y PGI2 renales son sintetizadas principalmente por esta COX-2 constitutiva renal. Por tanto, los coxibs no ofrecen ventaja renal sobre los AINEs no selectivos — incluso pueden tener mayor potencial nefrotóxico por inhibición selectiva de la isoforma constitutiva renal sin contrarrestar la vasoconstricción mediada por TxA2 (COX-1). Este es un punto contraintuitivo pero bien establecido y relevante en la selección de AINE en pacientes con ERC o riesgo renal.
Interacción con anticoagulantes — riesgo hemorrágico
⚠️ Consideración clínica importante: Datos observacionales de registros nacionales (Dinamarca, datos en el marco del ESC Position Paper 2016) demuestran un incremento sustancial del riesgo de hemorragia interna cuando se combinan AINEs con anticoagulantes (ACODs o AVK). Todos los AINEs deben considerarse de alto riesgo en pacientes anticoagulados. El naproxeno, por su intensa inhibición de COX-1 plaquetaria (parcialmente sostenida durante el intervalo BID), potencia el riesgo hemorrágico de forma sinérgica con la anticoagulación plasmática y es particularmente deletéreo en este contexto.
Si el uso de un AINE es estrictamente necesario en paciente anticoagulado, deben diferenciarse dos situaciones:
- Paciente con AVK (warfarina): Celecoxib es el AINE con mínima inhibición COX-1 plaquetaria, lo que lo hace relativamente preferible en términos de hemostasia primaria. Sin embargo, dado que celecoxib es sustrato de CYP2C9 — la misma isoenzima que metaboliza la S-warfarina — su introducción puede inhibir competitivamente el metabolismo de la warfarina y elevar el INR de forma impredecible. Monitorización estrecha del INR obligatoria en los primeros días tras la introducción o retirada de celecoxib.
- Paciente con ACOD: La interacción farmacocinética CYP2C9/warfarina no aplica. Celecoxib sigue siendo preferible por su menor efecto sobre la hemostasia primaria, aunque persiste el riesgo farmacodinámico de hemorragia GI con cualquier AINE.
En ambos casos: ciclo lo más corto posible (3–5 días máximo) e IBP concomitante obligatorio.
7. Recomendación por escenario clínico
⚠️ Nota crítica: No existe un “mejor AINE universal.” La elección óptima depende del escenario clínico: duración del tratamiento, dosis requerida, comorbilidad dominante y medicación concomitante. La recomendación debe estratificarse.
Escenario A — Dolor agudo leve-moderado, ciclo corto, sin comorbilidad relevante
→ IBUPROFENO 400–600 mg (≤1200 mg/día)
El AINE con el perfil de seguridad global más favorable en este contexto. A dosis ≤1200 mg/día y ciclos cortos: riesgo GI <0.2% (comparable a placebo, PRAC/EMA 2015), sin señal CV significativa (CNT 2013), semivida ultracorta (~2h) que implica offset rápido ante cualquier problema, margen terapéutico amplio, uso pediátrico consolidado, y la base de seguridad más extensa de cualquier AINE del mercado. Eficacia excelente: NNT 2.5 a 400 mg, superior a morfina 10 mg IM.
Limitación: Esta ventaja desaparece a dosis plenas (2400 mg/día), donde el riesgo coronario (RR 2.22) se equipara a coxibs, el riesgo GI se eleva, y la interacción con AAS se vuelve clínicamente relevante.
Escenario B — AINE crónico, riesgo CV dominante
→ NAPROXENO 500 mg BID + IBP obligatorio
El único AINE con señal CV neutra consistente en la mejor evidencia disponible (CNT 2013: RR 0.93, IC 0.69–1.27). La inhibición parcial y sostenida de COX-1 plaquetaria probablemente contribuye a esta ventaja relativa, aunque no debe confundirse con antiagregación plaquetaria estándar.
Condicionantes obligatorios:
- IBP siempre (riesgo GI el más alto de los AINEs clásicos: RR 4.22 en CNT 2013).
- Contraindicación relativa con anticoagulantes (potenciación hemorrágica por inhibición COX-1 plaquetaria parcial y sostenida).
- Interacción transitoria con AAS a considerar (Capone, JACC 2005).
- Señal de precaución en AR: subanálisis PRECISION sugiere mayor mortalidad por todas las causas en esta subcohorte vs. celecoxib (dato exploratorio, poder limitado).
Escenario C — AINE crónico, riesgo GI dominante
→ CELECOXIB 200 mg/día ± IBP
La mejor opción cuando el riesgo GI domina la ecuación clínica: antecedentes de úlcera, edad avanzada, anemia ferropénica crónica. Su mínima inhibición de COX-1 plaquetaria (<10% TxB2) y la protección del tracto GI bajo (CONDOR) son sus principales bazas. PRECISION da tranquilidad razonable en riesgo CV a 200 mg/día.
Celecoxib + IBP = la estrategia con menor tasa de eventos GI altos y bajos demostrada en ensayo clínico (CONDOR), incluyendo protección del tracto GI bajo que el IBP solo no previene.
Escenario C bis — AINE crónico, riesgo GI dominante + anticoagulación
→ CELECOXIB 200 mg/día + IBP obligatorio, con las siguientes precisiones:
- Con AVK: monitorización estrecha de INR por interacción CYP2C9/warfarina.
- Con ACOD: no hay interacción farmacocinética; celecoxib sigue siendo el AINE de menor impacto sobre hemostasia primaria.
- En ambos casos: valorar si el AINE es realmente imprescindible; si no lo es, evitarlo.
Escenario D — Dolor agudo severo en urgencias
→ KETOROLACO 10–15 mg IV
Insustituible en dolor agudo severo (cólico renal, postoperatorio, trauma). Potencia comparable a opioides sin sedación, depresión respiratoria ni dependencia. Evidencia creciente (Motov 2017) de que 10–15 mg IV alcanzan el Emax analgésico; dosis superiores no mejoran el control del dolor pero incrementan toxicidad renal y hemostática. Restricción temporal estricta (≤5 días).
Alternativa: Dexketoprofeno 25 mg IV/IM cuando ketorolaco no esté disponible o se prefiera un perfil de evidencia Cochrane con NNT ~3.2 y onset rápido (~30 min). Los NNT son de contexto postoperatorio; la extrapolación a urgencias es orientativa.
Escenario E — Patología inflamatoria articular específica (gota, EA, AR)
→ ETORICOXIB 60–120 mg según indicación
Evidencia específica muy sólida en gota aguda (120 mg, no inferior a indometacina con mucho mejor tolerabilidad), espondiloartropatías (90 mg) y artrosis (60 mg). Comodidad posológica (dosis única diaria, t½ ~22h) que mejora adherencia. Programa MEDAL respalda perfil GI superior a diclofenaco con tasa trombótica equiparable.
Contraindicación: HTA no controlada a pesar de tratamiento farmacológico (no simplemente HTA grado 1 controlada). Monitorizar PA a las 2 semanas de inicio y periódicamente.
Matriz resumen de decisión
| Escenario | Primera línea | Alternativa | IBP | Precaución principal |
|---|---|---|---|---|
| Agudo leve-mod., sin comorbilidad | Ibuprofeno ≤1200 mg/d | Naproxeno sódico (onset) | No necesario si ciclo corto | No superar 1200 mg/d; interacción AAS a dosis altas |
| Crónico, riesgo CV alto | Naproxeno 1000 mg/d | Celecoxib 200 mg/d | Sí, obligatorio | Contraindicado con anticoagulantes; GI alto |
| Crónico, riesgo GI alto | Celecoxib 200 mg/d | Etoricoxib 60 mg/d | Recomendable | Señal CV a dosis altas; interacción warfarina CYP2C9 |
| Crónico + anticoagulación (AVK) | Celecoxib 200 mg/d + monitorización INR | Evitar AINEs si posible | Sí, obligatorio | Interacción CYP2C9/warfarina; ciclo muy corto |
| Crónico + anticoagulación (ACOD) | Celecoxib 200 mg/d | Evitar AINEs si posible | Sí, obligatorio | Sin interacción FC, pero riesgo GI hemorrágico persiste |
| Agudo severo (urgencias) | Ketorolaco 10–15 mg IV | Dexketoprofeno 25 mg IV | Sí si >48h | ≤5 días; nefrotoxicidad |
| Gota / EA / AR específica | Etoricoxib 60–120 mg | Naproxeno + IBP | Según riesgo GI | HTA no controlada contraindicación; monitorizar PA |
Referencias principales
- CNT 2013: Coxib and traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration. Vascular and upper gastrointestinal effects of NSAIDs: meta-analyses of individual participant data. Lancet 2013;382:769-79.
- PRECISION: Nissen SE et al. Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen for Arthritis. NEJM 2016;375:2519-29.
- CONDOR: Chan FK et al. Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR). Lancet 2010;376:173-9.
- MEDAL: Cannon CP et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (MEDAL). Lancet 2006;368:1771-81.
- Patrignani P et al. Biochemical and pharmacological characterization of the cyclooxygenase activity of human blood prostaglandin endoperoxide synthases. J Pharmacol Exp Ther 1997;283:1529-37.
- Capone ML et al. Pharmacodynamic interaction of naproxen with low-dose aspirin in healthy subjects. J Am Coll Cardiol 2005;45:1295-1301.
- Capone ML et al. Pharmacodynamics of cyclooxygenase inhibitors in humans. J Pharmacol Exp Ther 2007;322:453-460.
- Dallob A et al. Characterization of etoricoxib, a novel, selective COX-2 inhibitor. J Clin Pharmacol 2003;43:573-85.
- Moore RA et al. Single dose oral analgesics for acute postoperative pain in adults — an overview of Cochrane reviews. Cochrane Database Syst Rev 2015;9:CD008659.
- Motov S et al. Comparison of intravenous ketorolac at three single-dose regimens for treating acute pain in the emergency department. Ann Emerg Med 2017;70:177-84.
- Walker C. Are All Oral COX-2 Selective Inhibitors the Same? A Consideration of Celecoxib, Etoricoxib, and Diclofenac. Int J Rheumatol 2018;1302835.
- PRAC/EMA 2015: Updated advice on use of high-dose ibuprofen. EMA/325007/2015.
- Imazio M et al. COPE trial: Circulation 2005;112:2012-16. ICAP trial: NEJM 2013;369:1522-28.
- ESC Position Paper: Schmidt M et al. Cardiovascular safety of non-aspirin NSAIDs: review and position paper by the Working Group for Cardiovascular Pharmacotherapy of the ESC. Eur Heart J 2016;37:1015-23.
- Gaskell H, Derry S, Moore RA. Single dose oral ketoprofen and dexketoprofen for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2017;5:CD007355.
- Stiller CO, Hjemdahl P. Lessons from 20 years with COX-2 inhibitors: Importance of dose-response considerations and fair play in comparative trials. J Intern Med 2022;292:557-74.
- APC: Bertagnolli MM et al. Celecoxib for the prevention of sporadic colorectal adenomas. NEJM 2006;355:873-84.
Registro de correcciones v2 → v3
| # | Localización | Cambio aplicado | Justificación |
|---|---|---|---|
| 1 | §1 Diclofenaco | Aclarada notación de ratio IC50: especificado que diclofenaco ~29 y celecoxib ~30, mismo sistema de ensayo (sangre entera, Patrignani). Añadida nota metodológica sobre dependencia del sistema enzimático | Notación ambigua en v2; referencia “Tacconelli” sin entrada en referencias eliminada |
| 2 | §2 Ibuprofeno | Reordenada la instrucción de espaciado con AAS: el AAS debe tomarse primero (≥30 min antes) o el ibuprofeno ≥8h después del AAS. Explicado el fundamento mecanístico (acceso previo a Ser-529). Añadida distinción AAS liberación inmediata vs. entérico | Redacción v2 potencialmente confusa sobre el orden de administración |
| 3 | §2 Naproxeno | Corregida la afirmación de “inhibición sostenida >95% de COX-1 durante todo el intervalo”: los datos de Capone 2007 muestran ~90-95% en Cmax pero descenso al 70-80% en el nadir. Eliminada la afirmación de que “emula el fenotipo del AAS”. Añadida advertencia de que naproxeno no sustituye al AAS en prevención CV secundaria | Exageración respecto a la evidencia disponible con potencial implicación clínica errónea |
| 4 | §2 Celecoxib | Añadida sección de interacción CYP2C9/warfarina con implicación práctica (monitorización INR). Añadida mención a metabolizadores lentos CYP2C9 (*2/*3) con duplicación/triplicación de semivida | Omisión farmacológica relevante en v2 |
| 5 | §2 Etoricoxib | Corregido el umbral de contraindicación: de “>140/90 contraindicación absoluta” a “HTA no controlada a pesar de tratamiento”. Explicación del matiz clínico (HTA grado 1 controlada no es contraindicación) | El umbral v2 era clínicamente impreciso y podría privar del fármaco a pacientes sin contraindicación real |
| 6 | §2 Meloxicam | Añadida pérdida de selectividad COX-2 a 15 mg/día con datos cuantitativos (COX-1 ~35-40%). Advertencia sobre la implicación al escalar dosis | Omisión relevante en v2 |
| 7 | §2 Indometacina | Añadida toxicidad SNC prominente (cefalea, mareo, confusión, cuadros psicóticos) como característica diferencial. Corregida referencia COPE: Circulation 2005, no Am Heart J | Error bibliográfico en v2; toxicidad SNC omitida |
| 8 | §3 Tabla potencia | Reordenados etoricoxib y ketorolaco (NNT 1.8 y 2.6 respectivamente). Añadida nota sobre contexto postoperatorio de los NNT y límites de extrapolación | Ketorolaco estaba en posición 1 de la tabla pese a tener NNT 2.6 vs. 1.8 de etoricoxib |
| 9 | §5 (antes §5) | Renombrado “dosis de saturación COX” → “dosis umbral para Emax analgésico”. Añadida justificación terminológica | ”Saturación COX” no es un término estandarizado en la literatura; potencialmente confuso |
| 10 | §6 Riesgo renal | Añadida explicación de COX-2 constitutiva renal y paradoja nefrotóxica de los coxibs (no ofrecen ventaja renal sobre AINEs no selectivos) | Omisión fisiopatológica importante con implicación en prescripción en pacientes con ERC |
| 11 | §6 Anticoagulantes | Diferenciadas explícitamente dos situaciones: AVK (warfarina, interacción CYP2C9 con celecoxib) vs. ACOD (sin interacción FC, riesgo FD persiste). Añadida recomendación de monitorización INR con celecoxib + warfarina | La sección v2 no distinguía AVK de ACOD, con implicación práctica diferente |
| 12 | §7 Escenario C | Dividido en C y C bis (con y sin anticoagulación). Detallada la recomendación diferencial AVK vs. ACOD | La v2 unificaba ambas situaciones sin matizar la interacción CYP2C9 |
| 13 | §7 Escenario E | Corregido umbral etoricoxib de “>140/90 contraindicación absoluta” a “HTA no controlada” en texto y tabla | Coherente con corrección §2 |
| 14 | Referencias | Corregida ref. 13: COPE → Circulation 2005 (no Am Heart J). Corregida ref. 7 (Capone 2007): revista y volumen precisados | Error bibliográfico |